Мутация гена муковисцидоза

Муковисцидоз- это генетическое заболевание, с аутосомно-рецисивным способом передачи. Известно, что причиной муковисцидоза являются множественные изменения определенного гена, в результате которых происходит нарушение функционирования белка трансмембронного регулятора муковисцидоза (CFTR) или отмечается его полное отсутствие. Наиболее часто встречаемая мутация гена муковисцидоза была названа дельта F508. В настоящее время известно, что кроме этой мутации гена CFTR найдено более 1500 других мутаций. Но эти варианты мутаций встречаются значительно реже. CFTR ген муковисцидоза у человека локализуется на длинном плече 7-ой хромосомы в позиции q31.2

Муковисцидоз, как генетическое заболевание характеризуется широтой различных вариаций клинической картины, которая напрямую зависит от характера мутаций в гене. Выявлены виды мутации при муковисцидозе, которые приводят к тяжелым формам и мутации, при которых более легкое течение заболевания. Встречаются и такие случаи, при которых у больных одинаковые мутации, но совершенно разное течение.

В зависимости от проявления функциональных изменений выделяют классы мутации гена:

• 1 класс мутации, которые блокируют процесс синтеза белка (G542X, W1282X, R553X, 2143delT, 1677delTA);
• 2 класс мутации, которые вызывают задержку созревания белка (del F508, del I 507, N1303 K, S541 I,S549 R);
• 3 класс мутации, которые вызывают нарушение регуляции функций белка, который достигает апикальной мембраны, но не активируется (G551 D, G1224 E, S1255 P);
• 4 класс мутации, которые приводят к снижению проводимости ионов хлора (R117 H, R334 W, R347 P);
• 5 класс, характеризуется снижением синтеза белка трансмембранного регулятора при его нормальной функции (A455 E, 3849+10kbC-T, IVS8(5T0).

Принято считать, что с 1по 3 классы мутации относятся к тяжелым, которые имеют определенную выраженную клиническую картину болезни муковисцидоз. Ген с мутации 4–5 классов относят к легким, при которых клинические проявления нечетки, с минимальными нарушениями функций поджелудочной железы.

Учитывая клиническую картину проявлений мутации в гене объединяют в четыре группы:

• к первой относят мутации, приводящие к развитию муковисцидоза;
• ко второй относят мутации, приводящие к развитию связанных с CFTR нарушений;
• к третьей относят мутации, которые протекают без выявленных клинических проявлений;
• к четвертому относят мутации, которые имеют неясные и недоказанные клинические проявления.

При наличии клинических проявлений назначают генетический анализ на муковисцидоз. CFTR ген насчитывает около 1500 различных мутаций. Вариации этих мутаций встречаются в разных популяциях с разной частотой. В некоторых случаях мутации в гене могут никак не проявляться. В связи с дороговизной генетический анализ муковисцидоз мутация в гене CFTR проводится только на 30 мутаций. Во внимание берутся мутации, встречающиеся в Восточной Европе и на территории РФ. Особенно важно это исследование для семейных пар, в которых один из членов семьи болен или является носителем мутации муковисцидоза. В результате генетического исследования возможны такие результаты, где будет указано:

• N (норма) / N (норма) - мутация не выявлена;
• N / M (мутации) - присутствует мутация от одного из родителей, скрытое носительство;
• M (мутация) / M (мутация) - определена мутация по обоим родителям, диагноз подтвержден.

Преимущественным методом исследования на муковисцидоз - ДНК диагностика. Этот метод позволяет провести диагностику не только в тех тканях, в которых имеется соответствующий ген, но и в любых клетках всего организма, где можно выделить ДНК. Выделяют два вида данной диагностики: прямой и непрямой. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. В первом варианте преимуществом является то, что точность диагностики составит 100% . Анализ всех членов семьи не является необходимым. Определение мутации в определенном гене дает возможность совершенно точно подтвердить диагноз наследственного характера и определить генотип всех членов семьи. Недостаток этого метода в том, что необходимо знание конкретное размещение мутации гена в геноме, его структуры и спектр мутаций. При непрямой диагностике преимущество в том, что для выявления мутации нет необходимости в знаниях о его структуре. Для проведения анализа необходимо знать только о его размещении. Недостаток в том, что метод не имеет 100% точности. Поэтому используют в основном сразу два этих метода для получения более точного и конкретного результата.

При заболевании муковисцидоз хромосома несущая мутацию находится в 7-ой паре хромосом, что бесспорно опровергает возможность передачи этой патологии по половым принадлежностям, так как половая принадлежность определяется 23-й парой хромосом. И как стало известно при заболевании муковисцидоз, кариотип человека совершенно не меняется. Количество хромосом в геноме человека может измениться только в том случае, если присутствуют еще сопутствующие мутации.

При наличии каких либо признаков, характеризующих муковисцидоз необходимо обратится в медико-генетический центр для обследования и определения диагноза.